医疗器械应用RWE,价值几何 [复制链接]

真实世界数据（real-worlddata，RWD）在特定类别医疗器械的临床研究中可生成有足够质量的证据作为决策依据。本文阐述了传统随机对照试验在医疗器械临床研究领域中的局限性，归纳并剖析了真实世界证据（real-worldevidence，RWE）在该领域的适用条件，梳理了美国FDA最新器械类RWE研究的数据要求，为我们在医疗器械领域应用RWE提供参考。

医疗器械临床研究中RWS的分类

按RWD与真实临床决策场景接近的程度，我们将RWS分为两类/p>

1、基于理想状况下收集RWD进行的RWS；

2、基于非理想状况下收集RWD进行的RWS。

在理想状况下收集的RWD，其数据积累过程反映是未受干扰或控制的现实世界中的临床决策场景数据积累过程，其在建立数据库过程中所收集的数据最接近现实情况且“未受干扰”。而这些现实情况可是一名医生或患者，根据其临床经验、所掌握的知识、现有资源、及对资源分配的价值取向所做的决策。当研究者需要生成RWE时，可在相关部门（通常是FDA）的指导下，利用上述“未受干扰”的RWD库，根据其研究假设提取RWD库中的数据开展研究。

非理想状况下收集RWD，其数据积累过程中会受到一定程度的干扰。如数据的采集带有某种目的（如要评价某种医疗器械的安全性和有效性）时，其采集过程就会“受到干扰”，而这些“干扰”可能会对真实场景中的治疗决策产生影响。这样的场景会超出常规医疗操作过程所界定的范围。当研究者、申办者或生产商需要搭建并使用上述“受到干扰”的数据库采集并提取数据生成RWE时，需向上级部门的决策者（通常是FDA等监管部门）提出相关申请，并在其协助下开展数据的采集、提取和分析等工作，才能有效地生成高质量的RWE。

传统RCT在医疗器械临床试验中的局限

虽然传统RCT是临床上疗效和安全性评价的最重要手段，但其在医疗器械临床试验中存在局限性。

首先，器械类临床试验会受到伦理或器械技术（如手术）限制，可能无法进行随机分组。在现实情况中，当研究者清楚地知道医疗器械的干预组的安全性和有效性与空白对照或假手术组有明显差异时，基于伦理考量会放弃RCT而选取非同期对照（non-concurrentcontrol）或非同期历史对照（non-concurrenthistoricalcontrol）的研究设计。当干预措施的效果非常显著时，例如器械性的物理介入的干预效果完全可预测，则没必要实施RCT。

其次，器械类临床试验中会出现无法随机分组的情况。常见原因有患者签署RCT知情同意书的意愿不足、试验用器械的供应数量不足和资金不足等。如在器械类非劣效临床试验中，对照组很可能会采用已在国内上市的进口器械，但由于其价格可能极昂贵，RCT设计采用进口器械作为对照组会出现入组困难等执行问题。但供应数量或资金造成的RCT无法实施不能作为医疗器械上市前放弃使用RCT进行疗效和安全性评价的理由。若随机分组困难，研究者应根据所研究医疗器械本身特点、研究目的、观察结局等因素综合考虑是否放弃RCT。第三，由于研究阶段和目的不同，RCT可能不适用于所有情况。如对于上市后（post-marketing）罕见不良反应监测研究，采用RCT设计，即使在样本量很大的情况下，也可能难以发现医疗器械的罕见不良事件。

RWE在医疗器械临床试验中的适用条件

与药物评价相比，在医疗器械领域中RWE将会有更多的机会被用于支持法规决策。RWD在医疗器械领域的潜在用途主要包括（但不限于）：上市后扩大适应症、上市后扩大使用期限的监测数据、对照组用于新一代医疗器械的评审、评估上市后器械新适应症的补充数据。当RWD及其生成的RWE质量具有高度的科学性，FDA会考虑将RWE作为上市后医疗器械安全性和有效性评审的决策依据。在特定条件下，RWD也可被上市前认证申请（premarketapprovalapplication，PMA）的临床研究所使用。

01

医疗器械上市后监测

采用RCT设计来评价罕见、慢性的不良反应会难以实现且不符合伦理。因此，可用RWE来评价此种结局指标并支持法规决策。为评价医疗器械上市后安全性，医疗器械的生产商或申办者会对医疗器械在说明书规定的适应症和适用范围内使用的安全性进行监测。对于设计结构、用途等相关特征相似的器械，不同生产商研究的问题往往是一致的。因此，在开展此类上市后医疗器械的数据收集前，生产商们常会与相关领域的临床专业机构及FDA专家一起，共同开发收集患者信息的登记系统。由于该登记系统收集的RWD针对的是使用了这些上市后结构和用途等相关特征类似的医疗器械的所有患者，因此，这些医疗器械的生产商们也可在这个登记系统中分享彼此的数据。此类RWD登记系统最初开发目的是为了生成高质量的符合法规要求的RWD，因此在系统开发设计时需考虑诸多质量控制因素，其开发过程常需要大量时间和精力。上述登记系统中的RWD，可为今后其他结构和用途的产品上市前研究所使用，因此需要前期制定详细的、设计合理的研究计划和方案。

02

发现并扩大上市后的适用范围和适应症

RWD对于发现并扩大上市后医疗器械的适用范围和适应症具有重要作用。由于医疗器械的作用机制往往是基于机械或物理性质而改变，所以其可适用的范围可能会更广泛，在上市前便挖掘出全部的适用范围和适应症是不现实的。当医疗器械上市后，除了对其进行常规、合法使用，还可能在获批的或明确的适应症或适用范围之外合法使用。在这种情况下收集的现实场景数据若利用得当，可作为该器械获批扩大其说明书的适用范围或适应症的依据。在实际情况中，我们通常采用登记方式收集上述情况的数据。根据这些上市后医疗器械RWD的收集目的，可分为评价医疗器械安全性和有效性目的和非评价安全性和有效性目的两种情况。前者由于旨在评价该已上市医疗器械说明书之外新用途的安全性和有效性，在收集数据前需要得到监管部门（如FDA）的批准并申请临床试验器械豁免（investigationaldeviceexemption，IDE）。后者登记收集数据的目的是对常规医疗操作过程的数据采集，并不评价安全性或有效性，因此不需要申请IDE；当然，在对这些常规医疗数据的整理和分析过程中会发现和扩大某些医疗器械适用范围或适应症。

03

医疗器械上市后扩大使用期限

当观测结局需要极长随访时间，而评估的医疗器械需要尽早上市时，可在认证后阶段（post-approvalstage）采用RWE支持法规决策。永久性植入类器械或是某些特定的第三类器械在患者身上的使用期限可能远远超过上市前临床试验的随访周期。上市前临床试验无法评估到长期乃至终身效果，在这些永久性植入类器械或是特定的第三类器械上市后，需要继续监测，或是进行认证后研究（post-approvalstudy，PAS）。生产商会在PMA的早期便计划其上市后监测。由于对此类RWD的收集开展时间早，且满足FDA对数据质量的要求，因此，此类RWE可用于上市后评价的诸多方面，包括对后续类似器械产品监测数据的收集、对已上市医疗器械扩大适应症的回顾性分析、在获得IDE的情况下为新器械的评审提供前瞻性临床试验数据。

04

新一代医疗器械的审评

RWD在满足一定条件时（具有相关性和可靠性）可被提取作为同期对照组（concurrentcontrolgroup），用于新一代医疗器械的评审。当生产商开发出了新一代医疗器械，在开展临床研究时，可从相似用途产品的登记系统中选择相关RWD作为同期对照组进行比较。此类研究采用非随机化的同期对照设计对新一代器械进行评价。对照组所在的RWD登记系统需要满足一定条件并接受FDA和申办者等方面的评估以证明其提供的RWD作为对照组拥有足够的相关性和可靠性。

05

评估上市后医疗器械新适应症的补充数据

在对上市后医疗器械进行新适应症的评价可将已收集的RWD作为补充数据，弥补已收集对照组数量较少的缺陷。当评价已上市医疗器械的新适应症时，有时因对照组不易收集而造成对照组数量不足，此时可在FDA的指导下提取先前登记数据中的RWD作为对照组信息的补充。

以上内容截取改编自《真实世界证据在医疗器械临床研究中的应用》，原文发布于《中国循证医学杂志》。

作者：*亚芳，阎小妍，李雪迎，*。

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