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医疗器械环氧乙烷（EO）灭菌要点解析
环氧乙烷（简称EO）被认为是一种灭菌效果最好的化学灭菌剂，可在常温下杀灭各种微生物，包括芽孢、结核杆菌、细菌、病*、真菌等。
由于EO杀灭微生物是利用烷基化原理，因此对物品损坏非常小，而且其穿透力很强，可以穿透微孔，达到产品内部相应的深度，从而大大提高灭菌效果，所以，环氧乙烷灭菌在无菌医疗器械生产企业被广泛采用。
现笔者结合自身的工作经验，以及对标准的学习理解，在广泛查阅各类文献的基础上，收集整理了以下医疗器械环氧乙烷灭菌的要点解析，希望对医疗器械同行能有所帮助。
（一）环氧乙烷(EO)灭菌标准
环氧乙烷灭菌的核心标准是GB和ISO，具体如下：GB.1-医疗保健产品环氧乙烷第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求（ISO-1:,IDT）,ISO标准最新版为ISO:GB.2-医疗保健产品环氧乙烷第2部分：GB.1应用指南（ISO/TS-2:,IDT）除此之外，还有一系列行业标准可以参考，常用的有以下几个：YY/T.1-环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求第1部分：物理要求YY/T.1-为环氧乙烷灭菌设备、预处理、计算相对湿度、环氧乙烷浓度、可燃性和在过程等效的统计学应用提供指导；YY/T.2-环氧乙烷灭菌的物理和微生物性能要求第2部分：微生物要求YY/T.2-旨在解决环氧乙烷灭菌过程的开发和确认中的各种微生物方面问题，如关于灭菌过程定义的各种微生物方法；微生物过程挑战装置；在灭菌确认中的微生物性能鉴定（MPQ）；过程有效性维护中的微生物实验可能存在的问题等；YY/T-适用于环氧乙烷灭菌的医疗器械的材料评价YY/T-为产品设计阶段的材料选择提供了依据；YY/T-环氧乙烷灭菌的产品追加和过程等效YY/T-适用于医疗器械环氧乙烷灭菌的以下几种情况：a）在已经确认的环氧乙烷灭菌过程中增加新产品b）评估已确认产品的变更c）已确认的过程转移到不同的场地或设备d）评估灭菌过程的等效性
（二）影响环氧乙烷(EO)灭菌效果的主要因素
影响环氧乙烷灭菌效果的主要因素是温度、湿度、EO浓度、EO作用时间，以下逐一进行介绍。温度：在密闭空间内，温度升高可使气体分子活动加剧，有利于EO分子渗透到本来难以到达的部位从而提高环氧乙烷的灭菌效率，据测算，温度每升高10℃，芽孢杀灭率提高1倍。然而，在超过一定温度以后，灭菌效率上升不明显，且过高的温度也可能对产品造成损害，因此灭菌温度的常规极限通常在37℃-63℃，一般常用的合适温度为50℃±5℃。湿度：灭菌产品的含水量、微生物本身的干燥程度和灭菌环境的相对湿度，对EO的灭菌作用均有显著影响。应保证灭菌室加湿效果具有在相对湿度≤40%时加湿到75%以上的能力；在抽真空后、加药前，此时灭菌器内的湿度应控制30%-80%RH范围内。EO浓度：在一定温度和湿度条件下，适当提高EO浓度可以提高灭菌效率，但EO浓度与灭菌效率之间并不存在固定的比例关系。实验表明，EO浓度达到mg/L后，再继续提高EO浓度一般需高于理想EO浓度，因为在实际EO灭菌过程中，还应考虑到EO的损失（如EO的水解、被灭菌物品对EO的吸附等）。EO作用时间：EO作用时间使影响灭菌效果的关键因素，因为EO灭菌使气体灭菌，而气体灭菌并非快速灭菌，需要经历足够的时间才能达到灭菌效果。EO作用时间是灭菌验证时有待确定的关键灭菌参数之一，它与温度、湿度、EO浓度相关联，同时还受到被灭菌物品生物负载、包装材料、装载方式等多种因素的影响。
（三）环氧乙烷(EO)灭菌产品设计阶段应考虑的因素
采用环氧乙烷灭菌的医疗器械，在产品设计和确认阶段即应充分考虑灭菌因素：
第一，产品包装应为透气包装，原因如下：
有利于EO、水蒸气、热量等穿透至灭菌部位
有利于灭菌残留物（EO、ECH、EG）快速从产品中逸出
有利于包装和产品完整，比如透气性不充分的包装有可能会在压力变化下爆裂开口
第二，产品的组成材料应能经受环氧乙烷灭菌，且不易吸附大量的灭菌残留物；第三，产品的构造、折叠方式等应有利于气体流通，如果产品内部有闭合区，灭菌难度会大大增加；
第四，产品装载模式应有利于灭菌剂穿透，经确认的装载模式应予以规定，不能随意更改。如果产品是堆放在托盘上，带着缠绕膜灭菌，则缠绕膜的形式也应经过确认，不得随意更改；第五，产品的材料，生产包装工艺等应有利于将产品初始污染菌控制在较低的水平。另外，一般建议在产品设计和确认阶段，即考虑将来常规灭菌中偶尔失败，需要将产品重新灭菌的可能性。由于重复灭菌可能会带来更高的残留物水平、对产品性能和包装影响更大，为确认重复灭菌的可行性，通常将产品经过两次或多次全周期灭菌，然后监测产品性能、包装性能、灭菌残留物水平，确定允许的灭菌次数。
（四）环氧乙烷（EO）灭菌过程的风险控制
一、灭菌前的风险
二、预处理的风险
三、灭菌周期的风险
四、解析的风险
五、检测的风险
（五）环氧乙烷（EO）灭菌产品的无菌放行
环氧乙烷（EO）灭菌产品的放行方式有两种：传统放行和参数放行，以下对这两种放行方式的具体操作及各自的优缺点进行介绍。1、传统放行传统放行是结合灭菌参数审核和BI检测结果进行产品放行的方式，这是目前国内采取的最主要方式，为各国监管机构所接受。具体的做法是记录并保存每一个灭菌批的灭菌周期数据，并对这些数据进行审核，应完全符合经确认的灭菌过程规范，灭菌过程规范应按照GB.1/ISO.1标准规定建立，并经过过程确认。同时还应按照确认的灭菌过程规范进行BI的无菌检测，BI应全部阴性，阳性对照应阳性。上述要求，全部满足可以判定产品无菌。环氧乙烷灭菌的工艺参数非常之多，当出现轻微、不影响灭菌效果工艺偏差时，BI检测结果能为是否放行产品提供微生物学依据。传统放行的缺点是BI培养需要7天，可能会延长产品周转时间，另外BI本身及其检测也需要一定的成本或者产生部分费用。在灭菌确认方面，ISO-1:规定要定期进行再确认，但对于“定期”的频率并未做硬性规定，ISO/TS-2:建议至少每两年进行一次再确认。2、参数放行参数放行是一种不使用生物指示剂来放行经灭菌的无菌产品的方法，而依靠证明物理处理参数均符合所有的规范来放行无菌产品，在上述传统放行灭菌周期数据的基础上增加如下的三项参数记录要求：在整个灭菌周期，至少从2个位置记录灭菌温度数据，在处理阶段（加湿和保湿），直接测定柜内的湿度按照规定的时间间隔，通过直接分析灭菌柜内的气体确定环氧乙烷浓度正因为如此，参数放行对灭菌设备提出了更高的要求，与一般设备相比，还需要灭菌柜中有两个在不同位点安装的温度传感器，有能直接读取相对湿度的传感器，有能直接读取环氧乙烷浓度的传感器。参数放行由于免除了BI检测，具有产品周转快、放行成本低等优势。但是由于缺乏BI检测结果这一块微生物学支持，当出现灭菌工艺偏差时，灭菌批被拒收的概率随之加大。如果是不能重复灭菌的产品，其质量风险非常高，所以通常采用参数放行的产品，至少能经受两次环氧乙烷灭菌而不影响产品性能或包装，且重复灭菌后的残留水平也能符合限度标准。在灭菌确认方面，ISO-1:规定参数放行的再确认必须每年进行一次。另外需要特别指出的是，中国的医疗器械监管机构还未接受参数放行。
（六）环氧乙烷（EO）灭菌控制的监管要求
医疗器械灭菌是特殊过程，是监管部门重点
